Alzheimer; hafıza, konuşma, yön bulma insanları tanıma, problem çözme gibi günlük yaşamda birçok kez gerçekleştirilen pratiklerin, çeşitli zihinsel işlevlerin zamanla zayıfladığı, günlük işleri yerine getirme yeteneğinin azaldığı ve davranış bozukluklarının görülebildiği ilerleyici bir beyin hastalığıdır.
Hastalık ismini Dr. Alois Alzheimer'den almaktadır. August D'yi ilk kez 1901'de muayene ettikten sonra onu, 8 Nisan 1906'da ölümüne kadar izlemiş ve nöropatolojik incelemesini yapmıştır. 4 Kasım 1906'da Tübingen'de yapılan “37. Güney-Batı Alman Psiyatristleri Kongresi”nde hastanın klinik tablosu ile patolojik bulgularını sunmuştur. Hastanın klinik öyküsü “ilerleyici bilişsel bozukluk, fokal semptomlar, hayal görmeler, paranoid hezeyanlar ve psikososyal yetmezlik gösteren 51 yaşında kadın hasta” olarak özetlenmiştir.
Hastalığın tanısı için kullanılan “senil plaklar, nörofibriler yumaklar, nöron ve sinaps kaybı, arterosklerotik değişiklikler” gibi patolojik bulgular, August D' nin otopsi incelemesi ile Dr. Alzheimer tarafından tanımlanmıştır. Dr. Alzheimer o günlerde yeni kullanılmaya başlanan Bielschowsky'nin gümüş boyama metodu ile preparatları incelemiştir.
Alzheimer ilk zamanlar “presenil” (65 yaş öncesi) yaş grubunda görülen ender bir hastalık olarak kabul edilse de bugün Alzheimer hastalığı yaşlılığın en sık görülen hastalığıdır ve bütün ölümlerin sıklığında da dördüncü sırayı almıştır.
Alzheimer hastalığının ana mekanizması, beyin hücrelerinde meydana gelen kaybolmanın nedeni henüz bilinmemekle beraber, hastalığın ortaya çıkmasındaki temel etkenlerinin
genetik faktörler,
anormal proteinlerin rolü,
otoimmün reaksiyonlar,
toksik reaksiyonlar,
kafa travmaları ve
virüsler olduğu düşünülmektedir.
Bunların yanında esansiyel elementlerin ve serebral kan damarlarının rolü de önemli bulunmuştur.
Alzheimer dahil bütün demansların en önemli risk faktörü yaştır. Birçok araştırmada kadınlardaki Alzheimer riski erkeklerden daha fazla bulunmuştur (yaklaşık iki kat).
Birinci derecede yakınlarında Alzheimer hastalığı olanlarda demans gelişme riski ortalama dört kat fazladır.
Ailesinde Down sendromu olanlarda da Alzheimer riski artmaktadır.(türkçebilgi?
Son yıllarda kolesterol taşınmasında görevli bir protein olan Apolipoprotein E e4 alleli taşıyanların birçoğunun hastalığa yatkın olduğu saptanmıştır.
Hipertansiyon, homosistein yüksekliği, atrial fibrilasyon, kolesterol yüksekliği, insilüne bağımlı diyabet hastalığı...
Aliminyuma maruz kalma
Kafa tramvası
Ateroskleroz
Alzheimer hastalığı bir yaşlılık hastalığıdır. Genellikle 60 yaşın üzerindeki kişilerde rastlanmaktadır. Nadiren 40'lı ve 50'li yaşlarda da görülebilir. Son yıllarda yapılan araştırmalarda cinsiyet farkı olmaksızın 65 yaş üzerindekiyaşlıların % 10’unda, 80 yaş üzerindekilerin % 22’sinde Alzheimer hastalığının görüldüğü saptanmıştır.
Olguların yüzde 90’ı 65 yaşın üzerinde ve sporadik olarak ortaya çıkar (Geç-Başlangıçlı AH, GBAH). Ancak hastalığın etiyolojisinde genetik faktörlerin etken olduğuna dair yeterince kanıt vardır. Bugüne kadar mutasyona uğradıklarında otozomal baskın seyreden, erken-başlangıçlı AH’ye (EBAH) neden olan üç gen tanımlanmıştır (β-Amiloid Prekörsır Protein (APP), Presenilin 1 ve Presenilin 2 ) (Yokeş, 2007).
65 yaş öncesinde hastalığın oluşması durumunda hastalık earyl onset AD (EOAD) veya ''presenilin'' olarak isimlendirilirken 65 yaş ve üzerinde hastalık oluşması durumunda late onset AD (LOAD) veya ''senilin'' olarak isimlendirilir. Bu iki durum arasında patolojik bir fark yoktur.
Hastalığın prelevansı yaşla birlikte artar. 60-64 arasında yüzde birden az, 65-74 arasında %7-10, 85 ve üzerinde %40(Breteler et al., 1992; Hebert et al., 2003).
Türkiye'de yaşlı nüfus oranında gözlenen artış (WHO, 1998)
ALZHEİMER SEMPTOMLARI:
Demans - Davranıssal ve Psikolojik Semptomlar (DDPS)
Demans hastalarında görülen Davranışsal ve Psikolojik semptomlar, algı, düşünce içeriği, duygu durum belirti ve semptomlarına denir. Bu semptomlar asağıdaki gibi sınıflandırılabilir. (Alzheimer Vakfı)
Davranışsal semptomlar Agresyon
Amaçsız gezinme
Uygunsuz yeme davranışı
Uygunsuz seksüel davranış
Psikolojik Semptomlar
Depresyon
Anksiyete
Hezeyanlar
Halusinasyonlar
Uykusuzluk
Hatalı tanımlama
Hatalı yorumlama
Patolojik semptomlar
Alzheimer hastalığı olan bir beyinde nörofibriler düğümler ve senil plaklarda ağır patolojik bulgular gözlenir. Ayrıca özellikle temporal, perietal ve entorhinal kortekslerde olmak üzere hipokampüs ve amigdalada ağır nöronal ve dentrik kayıplar vardır (McKhann et al., 1984). Sonuç olarak kolin transferaz enziminin aktivitesinde azalma olur (Mirra et al., 1991). Bu azalmada lateral serebral ventriküllerin kortikal incelme ve genişlemesine sebep olur.
Fiziksel değişiklikler
ALZHEİMER HASTALIĞININ MOLEKÜLER PATOLOJİSİ
β-Amiloid Plaklar
Patolojik bulguların başında senil plaklar gelir. Bu plakların ana maddesi 4kDa büyüklüğündeki beta-amiloid peptididir(Aβ). Aβ peptidleri, 39-43 aa uzunluğunda (çoğunlukla 40-42), beta amiloid prekörsır proteininin (APP) proteolitik yıkımı sonucunda oluşan ürünlerdir (Glenner ve diğ., 1984).
Sağlıklı hücreler tarafından da salgılanırlar ve plazma ve serebrospinal sıvılarda bulunurlar. Sağlıklı bireylerde tüm Aβ peptidlerinin %90’ını Aβ40 peptidleri oluşturur ( Aβ42 ye gore daha fazla miktarda).
Alzheimer hastalarının beyinlerinde Aβ peptidleri 8 nm capında hücre-dışı filamentler oluşturur. Bu filamentlerin birikmesi senil plaklara ve 10-100 μm çapında hücre-dışı lezyonlara neden olur. Senil plaklar çoğunlukla hippokampus ve temporal kortekste görülür.
Hücre kültürü deneylerinde Aβ peptidlerinin
nörit büyümesini hızlandırdığı,
reaktif oksijen moleküllerini arttırarak sitotoksik oksidatif strese yol açtığı,
mikrogliyal hücreleri aktive ettiği ve
Ca2+ metabolizmasını bozduğu görülmüştür. Nöronlar üzerinde doğrudan toksik etkisi olduğu kabul edilse de, Aβ agregatlarının mı AH’ ye yol actığı, yoksa AH sonucunda mı senil plakların oluştuğu henüz bilinmemektedir.
Nörofibriler yumaklar:
Hücre iskeletinin ana bileşenleri nörofilamnetler (yapısal destek oluşlturarak aksonal ve dendritik büyüme) ve mikrotübüllerdir (hücre içinde madde transportu). Mikrotübüler sistemin ana maddesi Tau proteinidir ve Alzheimer hastası beyinde bu proteinin hiperfofsforile olduğu görülmüştür. Bu durumdaki Tau proteini mikrotübüllere bağlanamayacağı için parçalanır. Fosforilleneme bağlı olarak parçalanan mikrotübüler sistem Tau proteini açısından zengin nörofibriler yumaklara dönüşür.
Tau geni, 17, kromozomda bulunur, 55-110 kDa büyüklüğündedir, yetişkin insan beyninde yaklaşık 6 farklı izoformu bulunur. Nöron icinde, akzonlarda ve dendritlerde oluşan nörofibriler yumaklar, protein sentezini ve organellerin işlevlerini bozarak hücrenin ölümüne neden olurlar.
Nörofibriler yumaklarının Aβ metabolizdaki değişiklikten sonra oluştuğu düşünülmektedir. Özellikle EOAD durumuna neden olan presenilin geni mutasyonlarının Aβ42 / Aβ40 oranını arttırıp fazla Aβ42 nin çökmesine sebep olduğu düşünülmektedir. Aβ peptidlerinin Tau fosforilizasyonuna neden olabilecek mekanizmaları harekete gecirebileceği gözlenmiştir; fibriler Aβ peptidlerine maruz kalan hippokampal hücrelerde MAPK ve GSK3β yolakları aktive olmakta ve Tau hiperfosforilizasyonu olşmaktadır.(Ferreira ve diğ., 1997, Hoshi ve diğ., 2003).
Oluşumunun genellikle sporadik olduğu gözlemlenen Alzheimer hastalığının genetik alt yapısının olduğunu gösteren de pek çok kanıt vardır. Bazı vakalarda açık olmasa da hastalığın otozomal dominant olarak kalıtıldığı söylenebilir.
Hastalığa neden olan birçok yolak tanımlanmıştır ve bnu yolakların çok büyük bir kısmı mutasyona uğrayan ve Alzheimer ile ilişkili üç gen üzerinden hastalığa neden olduğu bilinmektedir. β-amiloid prekörsır protein (APP), Presenilin 1 (PS1) ve Presenilin 2 (PS2) genleri. Bu genlerin kodlayıcı bölgelerinde oluşan mutasyonlar EOAD oluşturmaya yeterlidir. PS1 mutasyonları en sık görülenidir ve ailesel EOAD olgularının %18-50’sini oluşturur. APP (%5) ve PS2 mutasyonlar› (<%1) daha seyrektir. Bu üç gene bağlı mutasyonlar tüm Alzheimer olgularının %2-10’ unu kapsar (Hutton ve diğ., 1996).
Günümüze kadar hiçbir LOAD olgusunda APP, PS1 ve PS2 genlerinde kodlayıcı bölgelerde mutasyon gözlemlenmemiştir. Bu nedenle LOAD için genetik ve çevresel etkili fakat kalıtım türü belli değil yorumu yapılabilir.
Bu genler içerisinde
EOAD ye neden olan genler
β-amiloid Prekors›r Protein Geni
Presenilin genleri (PS1 ve PS2)
LOAD ye neden olan genetik risk faktörleri
OPAE geni
Promotor polimorfizmleri
Kromozom 10q
Kromozom 6q21
Kromozom 11q23
Kromozom 12p13 ve 12q13
Genom tarama çalışmaları
β-amiloid Prekörsır Protein Geni:
21. kromozomda uzun kolda bulunan, hücre zarında bulunan APP benzeri protein ailesinin evrimsel olarak korunmuş üyesidir.
APP proteini sekretaz enzimleri tarafından yıkıma uğrar. N-terminal ucu parçalanıp hücre dışına salınır ve C-terminal ucu hücre içinde nonamiloidogenik ve amiloidogenik olarak isimlendirilen ve birbiriyle yarışan iki mekanizma ile metobolize edilir.
Bu yıkımla birlikte sonucunda Aβ peptidleri oluşabilir. Mekanizması tam olarak açığa kavuşturulamayn sekretaz enzim grubunun üç türü olduğu bilinmektedir.
Tüm canlı türlerinde homologları bulunur ve evrimsel olarak korunmuştur. PS1 ve PS2 arasındaki benzerlik oranı %67 dir. Transmemran domainleri arasında bu benzerlik %95 e ulaşır.
PS1 peiferal dokuda ve sinir sisteminde sentezlenir.
PS1 in nöronal farklılaşma, gelişme ve sinaptik işlevlerde rol oynadığı düşünümektedir.
Bugüne kadar 142 PS1 mutasyonu tanımlanmıştır. Bunlar yanlış anlamlı mutasyonlardır. Protein sentezini engelleyen ya da protein yapısını etkili bir şekilde değiştiren bir delesyon ya da inversiyona rastalanmaması PS1' in hayati bir öneme sahip olduğunun kanıtıdır.
PS2 mutasyonlarının Alzheimer in oluşumundaki rolü henüz tam olarak açıklanamamıştır.
APOE geni:
Apolipoprotein E geni (APOE) 19. kromozomda (19q13.2) lokalizedir.
Birçok dokuda bulunur, en aktif olduğu organ karaciğerdir.
Lipoproteinlerle etkileşime girer ve yıkımlarını yönlendirir. Kolestrol ve trigliserit transportunda görevlidir.
Kan-beyin bariyerini geçemez, beyinde astrositlerce sentezlenir. Beyinde en fazla miktarda bulunan apoproteindir. Periferik ve merkezi sinir sistemi hasarından sonra miktarında artık olması nöron rejenerasyonunda rol oynadığını düşündürmektedir.
APOE4 olarak isimlendirilen genotipinin nöropatolojik fenotipi Aβ agregasyonunda artış görümüştür. Beyindeki amiloid düeylerinin nasıl etkilediğine dair iki farklı hipotez vardır.
Genom Tarama Çalışmaları:
Hastalığa açıklık getirebilmek için birçok laboratuvar tarafından tüm genomu içeren analizler yapılmaktadır.
Bu çalışmalar hastalığın tam mekanizmasını açıklamaktan çok hastalığın ne kadar kompleks bir yapıda olduğunu göstermektedir.
Buna rağmen hastalığa neden olabilecek bazı kromozom bantları ve bölgeleri gösterilmiştir.
Bazı bulguların birden fazla laboratuvar tarafından gösterilmiş olması hastalığın etkeni olan gen bölgesi ve tam mekanizmasının aydınlatılması yoluna ışık tutmaktadır.
Cummings JL. Dementia: the failing brain. Lancet. 345:1481-1489, 1995.
Yokeş MB. Molecular genetics of Alzheimer's Disease. Journel of Cell and Molecular Biology. 6 (2): 73-97, 2007.
Yadong Huang and Lennart Mucke. Alzheimer Mechanisms and Therapeutic Strategies. Cell. 148 (6): 1204–1222, 2012.
Ashe KH, Zahs KR. Probing the biology of Alzheimer’s disease in mice. Neuron. 2010; 66:631–645. [PubMed: 20547123]
Petersen RC, Aisen PS, Beckett LA, Donohue MC, Gamst AC, Harvey DJ, et al. Alzheimer’s disease neuroimaging initiative (ADNI): clinical characterization. Neurology. 2010;74:201–209.
Shoji M, Matsubara E, Murakami T, Manabe Y, Abe K, Kanai M, et al. Cerebrospinal fluid tau in dementia disorders: a large scale multicenter study by a Japanese study group. Neurobiol Aging. 2002;23:363–370.
Glenner GG, Wong CW. Alzheimer’s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochemical And Biophysical Research Comunications 1984;120:885-890.
Cruts M, Rademakers R. AD and FTD Mutation database, 2004, http://www.molgen.ua.ac.be/ADMutations/
Ferreira A, Lu Q, Orecchio L, Kosik KS. Selective phosphorylation of adult tau isoforms in mature hippocampal neurons exposed to fibrillar A beta. Molecular and Cellular Neurosciences 1997;9:220-34.
Hoshi M, Sato M, Matsumoto S, Noguchi A, Yasutake K, YoshidaN, Sato, K. Spherical aggregates of {beta}-amyloid(amylospheroid) show high neurotoxicity and activate tau proteinkinase I/glycogen synthase kinase-3{beta}. Proceedings ofNational Academy of Sciences USA 2003;100:6370-5.
Hutton M, Busfield F, Wragg M, Crook R. Perez-Tur J, Clark RF, Prihar C, Talbot C, Phillips H, Wright K, Baker M, Lendon C, Duff K, Martinez A, Houlden H, Nichols A, Karran E, Roberts C, Venter JC, Adams MD, Cline RI, Phillips CA, Fuldner RA, Hardy J. Goate A. Complete analysis of the presenilin 1 gene in families with early onset Alzheimer’s disease. Neuroreport 1996;7:801-805.
Ballatore C, Lee VMY, Trojanowski JQ. Tau-mediated neurodegeneration in Alzheimer’s disease and related disorders. Nat Rev Neurosci. 2007; 8:663–672. [PubMed: 17684513
McKhann G, Drachman D, Foistein M. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's disease. Neurology. 34:39-44, 1984.].
Mirra SS, Heyman A, McKeel D. The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease (CERAD). II. Standardization of the neuropathologic assessment of Alzheimer's disease. Neurology. 41:479-486, 1991.
Breteler MMB, Claus JJ, Van Dujin CM. Epidemiology of Alzheimer's Disease. Epidemiology Review. 14:59-82, 1992.
Hebert LE, Scherr PA, Bienias JL, Bennett DA, prevalence estimates using the 2000 census. Archives of Neurology. 60:1119-22, 2003.
https://www.zillner.com/insights/alzheimers-dementia/ (21.04.2013)
TEŞEKKÜRLER...
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder